Είναι μια αυτοματοποιημένη μηχανή συστάσεων που θα λαμβάνει δεδομένα από τον 3D υπέρηχο των ωοθηκών, θα τα αναλύει χρησιμοποιώντας τεχνολογία Τεχνητής Νοημοσύνης και θα παρέχει στον κλινικό μια εκτίμηση της πορείας του κύκλου διέγερσης. Είναι η πρώτη φορά παγκοσμίως όπου η τρισδιάσταστη (3D) υπερηχογραφία συναντάει την Τεχνητή Νοημοσύνη (AI). Έτσι, προβλέπεται να ενισχυθεί σημαντικά η πιθανότητα επιτυχίας αλλά, πρωτίστως, η ασφάλεια για τις γυναίκες που εντάσσονται σε πρόγραμμα εξωσωματικής γονιμοποίησης.



Για την υλοποίηση του προγράμματος, η Ευγονία βρίσκεται σε συνεργασία με την Ubitech, μια καινοτόμο εταιρεία σχεδιασμού και ανάπτυξης λογισμικού και ολοκλήρωσης πληροφοριακών συστημάτων. Η Ubitech αξιοποιώντας την εμπειρία της στον χώρο, θα εφαρμόσει τεχνολογίες τεχνητής νοημοσύνης (ΑΙ) με σκοπό την ανάπτυξη μοντέλων αξιολόγησης των υπερηχογραφικών δεδομένων.

ΓΙΑΤΙ ΕΙΝΑΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ ΤΟ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΜΑΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ;

Όταν υπάρχει μεγάλος αριθμός ωοθυλακίων, η ακριβής μέτρηση του αριθμού και του μεγέθους τους είναι κρίσιμη για τον προσδιορισμό της ημέρας που πρέπει να χορηγηθεί το σκεύασμα πρόκλησης τελικής ωρίμανσης των ωαρίων, προκειμένου να ανακτηθεί ο βέλτιστος αριθμός ώριμων ωαρίων. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο οι ακριβείς μετρήσεις των ωοθυλακίων κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης διέγερσης των ωοθηκών είναι καίριας σημασίας για τη διαδικασία της εξωσωματικής γονιμοποίησης.

Η παρακολούθηση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων κατά την ελεγχόμενη διέγερση των ωοθηκών, γίνεται με την μέθοδο της διακολπικής υπερηχογραφίας, που παραδοσιακά είναι δισδιάστατη (2D). Η ακριβής μέτρηση του αριθμού και του μεγέθους των ωοθυλακίων είναι σημαντική και αναγκαία για τον ακριβή να προσδιορίσμό της ημέρας επανελέγχου, της συνέχειας ή και τροποποίησης του θεραπευτικού σχήματος καθώς και του καθορισμού της ημέρας ωοληψίας. Οι υπέρηχοι τρισδιάστατης (3D) απεικόνισης νέας γενιάς, χρησιμοποιούν ένα σύστημα αυτόματης αναγνώρισης και μέτρησης των διαστάσεων των ωοθυλακίων παρέχοντας ακριβείς και αυτόματες μετρήσεις των απόλυτων διαστάσεων και όγκων των ωοθυλακίων. Δεν υπάρχει όμως μέχρι σήμερα μελέτη που να συγκρίνει την ακρίβεια και αποτελεσματικότητα των συστημάτων αυτών σε γυναίκες με υψηλή ανταπόκριση που κινδυνεύουν να εμφανίσουν σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών (ΣΥΩ).

Δημιουργήσαμε μια μεγάλη βάση δεδομένων από 524 περιστατικά παρακολούθησης διέγερσης ωοθηκών όπου διενεργούνταν παράληλλα 2D και 3D υπέρηχοι.

Σε βάθος 3 ετών (2020-2023) εκπωνήσαμε και δημοσιεύσαμε μια σειρά μελετών που σκοπό είχαν την διερεύνηση της ακρίβειας και των πλεονεκτημάτων της 3D μεθόδου σε σχέση με την κλασική 2D υπερηχογραφική παρακολούθηση.

1) Κλινική Μελέτη παρατήρησης ώριμων ωαρίων σε σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για σοβαρό ΣΥΩ

• Το 2022 ολοκληρώθηκε η πρώτη μελέτη παρατήρησης, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιευθηκαν και παρουσιάστηκαν ως 2 ανακοινώσεις στο έγκριτο διεθνές επιστημονικό Συνέδριο ESHRE 2022 στο Μιλάνο (https://doi.org/10.1093/humrep/deac107.655 και https://doi.org/10.1093/humrep/deac107.651).

• Σε αυτή την έρευνα θέλαμε να δούμε κατα πόσο οι αυτοματοποιημένες μετρήσεις 3D υπερηχογραφήματος (είτε διαστασιολογικές x-y-z, είτε όγκου) μπορούν να προβλέψουν τον αριθμό των ώριμων ωαρίων που ανακτήθηκαν καλύτερα από τις 2D (x-y) μετρήσεις των ωοθυλακίων.

• Η έρευνα μας βρήκε ότι η αυτοματοποιημένη 3D μέτρηση των ωοθυλακίων παρέχει παρόμοιες μετρήσεις αριθμού και μεγέθους των ωοθυλακίων με το κλασσικό 2D υπερηχογράφημα. Επιπλέον, οι αυτοματοποιημένες μετρήσεις 3D προσφέρουν μεγαλύτερη προγνωστική αξία, όσον αφορά τον αριθμό των ωαρίων που συλλέγονται και μπορούν να χρησιμοποιηθούν αποτελεσματικά για την παρακολούθηση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων κατά τη διέγερση των ωοθηκών για εξωσωματική γονιμοποίηση. Αξιοσημείωτη είναι η υψηλή συσχέτιση που παρατηρήθηκε στον αριθμό των ωοθυλακίων με όγκο ≥0,7 ml με αυτά με μέση διάμετρο 11 mm. Η προγνωστική ικανότητα της μέτρησης του όγκου των ωοθυλακίων, ως αντικατάσταση της κλασσικής διαστασιολογικής μέτρησης, είναι ιδιαιτέρως χρήσιμη καθώς τα ωοθυλάκια δεν είναι πάντα τελείως σφαιρικά, ειδικά σε ωοθήκες με πιθανή υπερδιέγερση.

2) Κλινική Μελέτη σύγκρισης παρατηρηθέντων διαστάσεων σε 2D έναντι 3D υπερήχων

• Το 2023 δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης σύγκρισης που διενεργήσαμε, αρχικά στο διεθνές επιστημονικό περιοδικό Journal of Ultrasound (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37351770/) και σε συνέχεια ως poster presentation στο έγκριτο Συνέδριο ASRM 2023 στη Νέα Ορλεάνη
  

• Σε αυτή τη μελέτη, εξετάσαμε τη διαφορά μεταξύ 2D και 3D υπερήχου στις μετρήσεις του μεγέθους των ωοθυλακίων την ημέρα της επαγωγής τελικής ωρίμανσης (triggering). Συνοπτικά ότι, οι μετρήσεις 2D είναι στατιστικώς σημαντικά μικρότερες από τις αντίστοιχες 3D και ότι, αυτή η υποεκτίμηση είναι της τάξης του 8%, ενώ δεν ήταν σταθερή αλλά πιθανολογική και ακολουθούσε κανονική κατανομή.
• Για να εξετάσουμε τα αίτια της υποεκτίμησης εφαρμόστηκε η στατιστική μέθοδος Monte Carlo προσομοίωσης και δοκιμάστηκε έναντι της παρατηρούμενης κατανομής για να ελεγχθεί η εικασία οδηγεί σε σφάλματα μέτρησης που, θεωρητικά, κατανέμονται κανονικά.
• Τα αποτελέσματα 1000 επαναλήψεων της προσομοίωσης Monte-Carlo βρήκαν ότι τόσο η μέση διαφορά όσο και η τυπική απόκλιση είναι του ίδιου μεγέθους με αυτές που βρέθηκαν στις πραγματικές μετρήσεις ωοθυλακίων, αποδεικνύοντας έτσι την εικασία ότι η παρατηρούμενη διαφορά μεταξύ 2D και 3D μετρήσεων ωοθυλακίων είναι το αποτέλεσμα της εγγενούς δυσκολίας να τοποθετηθεί με ακρίβεια η κεφαλή του υπερήχου ταυτόχρονα στο κάθετο μέγιστο των διαμέτρων των ωοθυλακίων x και y.
• Το γεγονός ότι το 2D US βρέθηκε να υποτιμά τα μεγέθη των ωοθυλακίων σε σύγκριση με το 3D US είναι ένας σημαντικός παράγοντας που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν χρησιμοποιείται ως μέθοδος αξιολόγησης της πορείας ενός κύκλου εξωσωματικής γονιμοποίησης. Ειδικά σε γυναίκες με πολλά ωοθυλάκια, το σφάλμα της 2D μέτρησης πιθανώς να αυξάνεται λόγω δυσκολίας ταυτόχρονης εύρεσης των μέγιστων x και y. Επίσης, σε ωοθήκες με πολλαπλά ωοθυλάκια, αυτά σπάνια παίρνουν τη μορφή τέλειας σφαίρας, δίνοντας άλλο ένα πλεονέκτημα στην 3D μέτρηση έναντι της 2D, αφού με την 3D, μπορεί να υπολογιστεί αυτόματα ο όγκος του ωοθυλακίου.

3) Κλινική Μελέτη σύγκρισης ογκομετρικών και διαστασιολογικών μετρήσεων

• Το Σεπτέμβριο του 2023 παρουσιάστηκε στο έγκριτο διεθνές επιστημονικό Συνέδριο IFFS 2023 στην Αθήνα η μελέτη σύγκρισης της προγνωστικής ικανότητας των αυτοματοποιημένων 3D μετρήσεων όγκου ωοθυλακίων με μετρήσεις 2D υπερήχων σχετικά με τον αριθμό των ωαρίων που συλλέχθηκαν μετά από ελεγχόμενη διέγερση ωοθηκών (https://www.erasmus.gr/UsersFiles/microsite1255/Documents/IFFS2023_Abstract_Book.pdf#page=5).

• Συγκεκριμένα συγκρίθηκε η ικανότητα να προβλεφθεί ο αριθμός ληφθέντων ωαρίων μέσω υπερηχογραφικής μέτρησης την τελευταία ημέρα διέγερσης του: α) αριθμού ωοθηλακίων ≥11mm (μέσω 2D υπερήχου), β) αριθμού ωοθηλακίων ≥11mm (μέσω 3D υπερήχου), γ) αριθμού ωοθηλακίων με όγκο ≥ 0.5ml , 0.6ml και 0.7ml.
• Στο συνολικό δείγμα της μελέτης, όλες οι ογκομετρικές μετρήσεις είχαν παρόμοιους συντελεστές συμφωνίας, οι οποίοι ήταν σημαντικά υψηλότεροι από τον συντελεστή της δισδιαστατης μέτρησης. Όταν αναλύσαμε το δείγμα σε δύο υποομάδες ανάλογα με τον αριθμό ληφθέντων ωαρίων, βρέθηκε ότι σε γυναίκες με ≤13 ωάρια, όλοι οι συντελεστές ήταν στατιστικώς παρόμοιοι, ενώ σε γυναίκες με >13 ωάρια οι ογκομετρικές μετρήσεις υπερτερούσαν πολύ σημαντικά έναντι της δισδιάστατης μέτρησης.
• Συμπερασματικά, η αυτοματοποιημένη τρισδιάστατη ογκομετρική αξιολόγηση των ωοθυλακίων έδειξε ανώτερη προγνωστική αξία όσον αφορά τον αριθμό των ωαρίων που συλλέχθηκαν σε σύγκριση με το χειροκίνητο 2D υπερηχογράφημα, ιδιαίτερα σε γυναίκες με υψηλό αριθμό ωοθηλακίων. Αυτό το εύρημα υπογραμμίζει τους περιορισμούς του 2D υπερήχου κατά τη μέτρηση μεγάλου αριθμού ωοθυλακίων, γεγονός που μπορεί να οφείλεται στην υποκειμενικότητα των μετρήσεων 2D. Αντιθέτως, οι ογκομετρικές μετρήσεις μπορούν να θεωρηθούν ως πιο αξιόπιστοι προγνωστικοί παράγοντες της έκβασης πρωτοκόλλου διέγερσης ωοθηκών, αντικαθιστώντας ενδεχομένως τις μετρήσεις μέσης διαμέτρου.

• Το 2023 παρουσιάστηκε στο διεθνές επιστημονικό Συνέδριο IFFS 2023 στο Μέγαρο Μουσικής Αθήνας η πρωτοποριακή μελέτη πρόβλεψης του αριθμού βλαστοκύστεων μέσω ογκομετρικών μετρήσεων ωοθηλακίων κατά την διάρκεια ελεγχόμενης διέγερσης ωοθηκών (https://www.erasmus.gr/UsersFiles/microsite1255/Documents/IFFS2023_Abstract_Book.pdf#page=107).

• Πρόκειται για την πρώτη παγκοσμίως προσπάθεια να συσχετιστεί ο όγκος των ωαοθηλακίων με τις βλαστοκύστεις που προκύπτουν από αυτά μέσω εξωσωματικής γονιμοποίησης. Συγκεκριμένα συγκρίθηκε η ικανότητα να προβλεφθεί ο αριθμός καλής ποιότητας βλαστοκύστεων μέσω υπερηχογραφικής μέτρησης την τελευταία ημέρα διέγερσης του: α) αριθμού ωοθηλακίων ≥11mm (μέσω 2D υπερήχου), β) αριθμού ωοθηλακίων ≥11mm (μέσω 3D υπερήχου), γ) αριθμού ωοθηλακίων με όγκο ≥ 0.7ml. Με σκοπό την αντικειμενική αξιολόγηση των βλαστοκύστεων, τα γονιμοποιημένα ωάρια καλλιεργήθηκαν σε επωαστή timelapse για 5 ημέρες και οι βλαστοκύστεις αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας το εργαλείο αξιολόγησης iDAscore.
• Βρέθηκε ότι η ογκομετρική μέτρηση είχε υψηλότερο συντελεστή συμφωνίας σε σχέση με την δισδιάστατη μέτρηση όσον αφορά τον αριθμό βλαστοκύστεων καλής ποιότητας, αν και η διαφορά δεν ήταν στατιστικώς σημαντική. Όσον αφορά τον συνολικό αριθμό βλαστοκύστεων ομως, ο συντελεστής συμφωνίας της ογκομετρικής μέτρησης ήταν ο μόνος που είχε στατισική σημαντικότητα, επιδεικνύοντας έτσι ανωτερότητα έναντι της δισδιάστατης μέτρησης.
• Συμπερασματικά, η αυτοματοποιημένη τρισδιάστατη ογκομετρική αξιολόγηση των ωοθυλακίων έδειξε παρόμοια ή ανώτερη προγνωστική ικανότητα για τον αριθμό των βλαστοκύστεων σε σύγκριση με το δισδιάστατο υπερηχογράφημα. Οι ογκομετρικές μετρήσεις μπορούν λοιπόν να θεωρηθούν εξίσου αξιόπιστοι προγνωστικοί παράγοντες της έκβασης ενός κύκλου εξωσωματικής γονιμοποίησης.

Η ομάδα της Ubitech έχει δημιουργήσει μια πρότυπη μηχανή συστάσεων που συνθέτει υπερηχογραφικά και ορμονικά δεδομένα για την εκτίμηση της πορείας ενός κύκλου υπερδιέγερσης. Με τη χρήση μεθόδων βαθειάς μηχανικής μάθησης, νευρωνικών δικτύων και τεχνητής νοημοσύνης τόσο στο ενσωματωμένο στις μηχανές υπερήχων λογισμικό, όσο και στην ανάλυση των παρατηρήσεων, είναι εφικτό πλέον να καταγράφονται σημαντικά χαρακτηριστικά και να εξάγονται συμπεράσματα για την εξέλιξη της διαδικασίας της διέγερσης.

Οι μεθοδολογίες αυτές αποτελούν συστατικό στοιχείο μιας ολοκληρωμένης Μηχανής Συστάσεων που κωδικοποιεί την ιατρική γνώση προσφέροντας συστάσεις/προτάσεις σχετικά με τα επόμενα βήματα στην ιατρική ομάδα. Η Μηχανή Συστάσεων έχει τη δυνατότητα να ανανεώνεται δυναμικά λαμβάνοντας συνεχώς τα νέα πραγματικά κλινικά δεδομένα που προκύπτουν κατά τη χρήση της . Με το ολοκληρωμένο σύστημα 3D Follicle AI επιτυγχάνεται η βελτιστοποίηση των μεθόδων ελεγχόμενης διέγερσης ωοθηκών, ειδικά σε ασθενείς με υψηλή ωοθηκική ανταπόκριση και μεγάλο αριθμό αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων.