Πτωχές αποκρίτριες (poor responders)
Στα προγράμματα υποβοηθούμενης αναπαραγωγής συχνά αναφέρεται ο όρος «πτωχή ανταπόκριση». Αυτό σημαίνει ότι οι ωοθήκες των γυναικών αυτών έχουν αισθητά μειωμένη ανταπόκριση στα φάρμακα που χορηγούνται για τη διέγερση των ωοθηκών με σκοπό τη στρατολόγηση και πολλαπλή ανάπτυξη ωοθυλακίων. Αυτή η μειωμένη ανταπόκριση στα φάρμακα (φαρμακευτικές γοναδοτροπίνες), οφείλεται κυρίως σε μείωση ωοθηκικών εφεδρειών (DOR), δηλαδή το «ρεζερβουάρ» των ωοθηκών είναι μισοάδειο.
Είναι φυσικό αποτέλεσμα λοιπόν, οι γυναίκες με πτωχή ανταπόκριση να έχουν μικρότερη παραγωγή ωαρίων και να εμφανίζουν μικρότερα ποσοστά επιτυχίας κυήσεων στα προγράμματα υποβοηθούμενης αναπαραγωγής – εξωσωματικής γονιμοποίησης συγκρινόμενες με γυναίκες με κανονική ανταπόκριση των ωοθηκών. Μέχρι πριν λίγα χρόνια δυστυχώς δεν υπήρχε ένας ενιαίος και διεθνώς αποδεκτός προσδιορισμός της πτωχής ανταπόκρισης. Οι περισσότεροι συμφωνούσαν ότι στο φάσμα των γυναικών αυτών περιλαμβάνονται γυναίκες, οι οποίες σε προγράμματα εξωσωματικής γονιμοποίησης στρατολόγησαν και ανέπτυξαν λιγότερο από 3 ή 5 ωοθυλάκια και απέδωσαν λιγότερα από 3-5 ώριμα ωάρια αν και χρησιμοποιήθηκαν μεγάλες δόσεις γοναδοτροπινών και διαφορετικά φαρμακευτικά πρωτόκολλα διέγερσης ωοθηκών.
Διάφοροι ερευνητές έχουν περιγράψει πλήθος κριτηρίων όπως:
- χαμηλά επίπεδα Ε2 στη διέγερση,
- αυξημένα επίπεδα FSH την 3η ημέρα κύκλου,
- χαμηλά επίπεδα AMH,
- τουλάχιστον ένας ακυρωθείς κύκλος,
- μη ανταπόκριση σε αυξανόμενες δόσεις γοναδοτροπινών,
- παρατεταμένος χρόνος διέγερσης κ.α.
Οι μεγάλες δόσεις γοναδοτροπινών (>300IU) αποκλείουν το ενδεχόμενο της μειωμένης δοσολογίας που μπορεί να σχετίζεται με το μικρό αριθμό των ωοθυλακίων που θα στρατολογηθούν αρχικά και στη συνέχεια θα αναπτυχθούν.
Αποτέλεσμα του μικρού αριθμού ωοθυλακίων που αναπτύσσονται στις ωοθήκες είναι και τα χαμηλά επίπεδα Ε2 που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της διέγερσης.
Η πτωχή ανταπόκριση οφείλεται στις ελαττωμένες ωοθηκικές εφεδρείες (ovarian reserve). Οι ωοθήκες δεν μπορούν να αποδώσουν περισσότερα ωοθυλάκια από αυτά που διαθέτουν, έστω και αν βομβαρδιστούν με υψηλές δόσεις γοναδοτροπινών.
Αυτονόητο είναι ότι από μικρό αριθμό ωοθυλακίων θα παραλάβουμε μικρό αριθμό ωαρίων. Αν για παράδειγμα τα ληφθέντα ωάρια είναι 5, κάποιο ποσοστό απ’ αυτά θα είναι ώριμα δηλαδή γονιμοποιήσιμα. Ένα ποσοστό των ώριμων ωαρίων θα γονιμοποιηθεί, ένα ποσοστό θα διαιρεθεί, ένα ποσοστό θα έχει καλή δυναμική.
Αυτές οι πιθανές απώλειες στα διάφορα στάδια μειώνουν σημαντικά τον αριθμό των διαθέσιμων εμβρύων για εμβρυομεταφορά. Γι’ αυτό το λόγο οι γυναίκες με πτωχή ανταπόκριση έχουν μικρότερα ποσοστά κυήσεως από αυτά των γυναικών με κανονική ανταπόκριση.
Στην αιτιολογία συμπεριλαμβάνονται:
- γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες,
- χειρουργικές επεμβάσεις στις ωοθήκες,
- ενδομητρίωση,
- ανοσολογικοί παράγοντες,
- αυτοαντισώματα,
- μειωμένος αριθμός υποδοχέων της FSH στα κοκκιώδη κύτταρα,
- άγνωστη αιτιολογία κ.ά.
Βεβαίως ο πρωταρχικός παράγων είναι η μείωση των ωοθηκικών εφεδρειών, από οποιαδήποτε αιτιολογικό παράγοντα και αν προέκυψε.
Οι γυναίκες με πτωχή ανταπόκριση δεν είναι αναγκαστικά υπογόνιμες αν δεν συνυπάρχει και άλλος παράγοντας υπογονιμότητας.
Η πρόβλεψη της πτωχής ανταπόκρισης μπορεί να γίνει με:
α) τον αριθμό των καταβολών ωοθυλακίων (basal antral follicle count) (π.χ. < 5 καταβολών) στο κολπικό υπερηχογράφημα,
β) τα αυξημένα επίπεδα FSH (π.χ. >12) την 3η ημέρα του κύκλου,
γ) τα χαμηλά επίπεδα ΑΜΗ (π.χ. < 1,1 ng/ml).
Παλαιότερα είχαν χρησιμοποιηθεί η ινχιμπίνη Β και ο GnSAF. Στα προγράμματα εξωσωματικής είναι ιδιαίτερα χρήσιμη η καταγραφή της ανταπόκρισης των ωοθηκών σε υψηλές δόσεις γοναδοτροπινών (>300IU) σε προηγούμενη προσπάθεια.
Τα Bologna κριτήρια
Το 2011, στη Μπολόνια της Ιταλίας, η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ανθρώπινης Αναπαραγωγής και Εμβρυολογίας (ESHRE), διοργανώνει ένα Consensus για τον ορισμό της πτωχής ανταπόκρισης. στην διέγερση των ωοθηκών, γυναικών που επεβλήθησαν σε προγράμματα εξωσωματικής γονιμοποίησης.
Η ομάδα μελέτης της ESHRE, για τον ορισμό της πτωχής ανταπόκρισης μετά από εμπεριστατωμένη μελέτη της διεθνούς βιβλιογραφίας διαπιστώνει ότι υπήρχαν τουλάχιστον 47 μελέτες και 41 διαφορετικοί ορισμοί. Έτσι αποφασίζει ότι για να ενταχθεί μια ασθενής στα Bologna κριτήρια πρέπει να έχει τουλάχιστον δύο από τα ακόλουθα τρία κριτήρια:
- Προχωρημένη ηλικία ≥ 40 ή κάθε άλλος παράγων κινδύνου πτωχών ωοθηκικών εφεδρειών
- Προηγούμενη πτωχή ανταπόκριση με ≤ 3 ωάρια μετά από συμβατικό πρωτόκολλο διέγερσης
- Μη φυσιολογικές ωοθηκικές εφεδρείες (ORT) (π.χ. AFC<5-7 ή ΑΜΗ<0,5-1,1 ng/ml)
Αντιμετώπιση
Η μελέτη της διεθνούς βιβλιογραφίας (Tarlatzis, Ubaldi) δείχνει ότι δυστυχώς δεν υπάρχει ιδανικό πρωτόκολλο διέγερσης.
Έχουν περιγραφεί και συγκριθεί:
- υψηλές δόσεις γοναδοτροπινών (>300IU),
- η χρήση ανασυνδυασμένων γοναδοτροπινών έναντι των γοναδοτροπινών ούρων,
- η έναρξη γοναδοτροπινών στην ωχρινική φάση,
- short και ultra short πρωτόκολλα GnRH αγωνιστή με μείωση της δόσης του αγωνιστή της GnRH (Arvekap, Daronda, Suprefact)
- μακρό πρωτόκολλο με έναρξη αγωνιστή στην ωχρινική φάση,
- πρωτόκολλο GnRH ανταγωνιστή,
- χορήγηση αυξητικής ορμόνης (GH),
- χορήγηση γλυκοκορτικοειδών,
- χορήγηση αντισυλληπτικών
- aromatase inhibitors,
- DHEA,
- χρησιμοποίηση μόνον μικρογονιμοποίησης,
- υποβοηθούμενη εκκόλαψη,
- φυσικοί κύκλοι,
- τροποποιημένοι φυσικοί κύκλοι (M.N.C.) και τέλος
- δωρεά ωαρίων ή εμβρύων.
Η συμβολή μας στις πτωχές αποκρίτριες
Έχουμε δημοσιεύσει τη μεγαλύτερη μελέτη στη διεθνή βιβλιογραφία για γυναίκες με πτωχή ανταπόκριση των ωοθηκών, που υποβλήθηκαν σε εξωσωματική γονιμοποίηση. Η μελέτη μας δημοσιεύτηκε στο διεθνές επιστημονικό περιοδικό Human Reproduction, επίσημο περιοδικό της Ευρωπαϊκής Εταιρίας Ανθρώπινης Αναπαραγωγής και Εμβρυολογίας (ESHRE). Είναι μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη η οποία δείχνει ότι το εύκαμπτο πρωτόκολλο GnRH ανταγωνιστή σχετίζεται με στατιστικώς υψηλότερα ποσοστά εξελισσόμενης κύησης σε σύγκριση με το βραχύ πρωτόκολλο GnRH αγωνιστή.
Συμπερασματικά το πρωτόκολλο ανταγωνιστών μπορεί να θεωρηθεί σαν πρωτόκολλο πρώτης επιλογής για γυναίκες με πτωχή ανταπόκριση των ωοθηκών που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση.
Flexible GnRH antagonist versus flare-up GnRH agonist protocol in poor responders treated by IVF: a randomized controlled trial.
Lainas TG, Sfontouris IA, Papanikolaou EG, Zorzovilis JZ, Petsas GK, Lainas GT, Kolibianakis EM. Human Reproduction. 2008 23(6):1355-8.
Δείτε τη δημοσίευσή μας
Πιο πρόσφατα, η ομάδα της Ευγονίας δημοσίευσε μελέτη σύμφωνα με την οποία ο τροποποιημένος φυσικός κύκλος σχετίζεται με 4πλάσια πιθανότητα γέννησης σε σύγκριση με συμβατικό πρωτόκολλο και χρήση υψηλών δόσεων γοναδοτροπινών.
Live birth rates after modified natural cycle compared with high-dose FSH stimulation using GnRH antagonists in poor responders.
Lainas TG, Sfontouris IA, Venetis CA, Lainas GT, Zorzovilis IZ, Tarlatzis BC, Kolibianakis EM.
Human Reproduction 2015;30:2321-30.
Επιπρόσθετα, άλλη δημοσιευμένη μελέτη μας, σχετική με τη γονιμοποίηση των ωαρίων γυναικών με πτωχή ανταπόκριση αποδεικνύει ότι η κλασική IVF οδηγεί σε παρόμοια ποσοστά γονιμοποιήσης και κύησης σε σύγκριση με τη χρήση μικρογονιμοποίησης σε γυναίκες με μόνο 1 ωάριο.
Live birth rates using conventional in vitro fertilization compared to intracytoplasmic sperm injection in Bologna poor responders with a single oocyte retrieved.
Sfontouris IA, Kolibianakis EM, Lainas GT, Navaratnarajah R, Tarlatzis BC, Lainas TG.
J Assist Reprod Genet 2015; 32:691-7. Δείτε την δημοσίευση
